Alvo potencial do medicamento identificado para infecção, inflamação e doenças hemolíticas

May 02, 2023

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Infecções e outras doenças podem causar a ruptura dos glóbulos vermelhos, liberando a molécula de oxigênio, a hemoglobina, que se decompõe em heme. O heme livre pode causar inflamação significativa e danos aos órgãos, levando à morbidade e mortalidade. Pesquisadores do St. Jude Children's Research Hospital descobriram que o NLRP12, um receptor de reconhecimento de padrão imune inato, é a molécula-chave responsável por induzir a morte e patologia de células inflamatórias em resposta ao heme combinado com outros danos ou infecções celulares. A descoberta fornece um novo alvo potencial de drogas para prevenir a morbidade em certas doenças. A pesquisa foi publicada hoje na Cell.

Muitas doenças infecciosas e inflamatórias, incluindo malária ou infecções por vírus SARS-CoV-2 e doença falciforme, fazem com que os glóbulos vermelhos se quebrem e derramem seu conteúdo. O processo, hemólise, libera a hemoglobina. Na corrente sanguínea, a hemoglobina se decompõe em uma substância chamada heme.

"Os cientistas sabem há décadas que a hemólise leva a danos nos órgãos, mas o mecanismo subjacente que conduz à patologia da doença não era claro", disse o co-primeiro autor Balamurugan Sundaram, Ph.D., St. Jude Department of Immunology. Os pesquisadores de St. Jude encontraram a resposta no sensor imunológico inato, a proteína NLRP12.

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"A família NLR contém proteínas que são conhecidas por serem importantes na doença há anos, mas o que muitas dessas proteínas respondem para ativação e como isso afeta a patologia permanece um mistério", disse o autor correspondente Thirumala-Devi Kanneganti, Ph.D ., vice-presidente do Departamento de Imunologia do St. Jude e diretor do Centro de Excelência para Imunidade Inata e Inflamação. "Após uma busca de duas décadas pelo gatilho do NLRP12 e a via de sinalização específica que ele ativou, descobrimos que o heme, combinado com componentes específicos de infecção ou dano celular, pode ativar o NLRP12 para conduzir a morte celular inflamatória e patologia na doença. "

O grupo de St. Jude mostrou que NLRP12 era a molécula imune inata crucial que impulsiona a resposta de morte celular inflamatória induzida por heme. Mas o heme sozinho foi insuficiente para induzir a expressão de NLRP12 e iniciar o subsequente processo de morte celular. Outro componente simultâneo, como de uma infecção – um padrão molecular associado a patógenos (PAMP) – ou dano celular – como a liberação de citocinas – também foi necessário para desencadear a produção de NLRP12 e a morte celular. Essas combinações são comuns durante infecções e doenças.

"Nós mostramos que quando o heme une forças com alguns outros PAMPs ou citocinas, como TNF, é muito letal", disse o co-primeiro autor Nagakannan Pandian, Ph.D., St. Jude Department of Immunology. “Dois tipos de sinais entram na célula e, em seguida, o NLRP12 envolve muitas outras proteínas como um organizador para conduzir a morte celular”.

Os pesquisadores mostraram que o NLRP12 recruta essas outras moléculas para criar um PANoptossoma, um complexo de morte celular que induz uma forma de morte celular inflamatória imune inata chamada PANoptosis. O PANoptossoma contém várias moléculas indutoras de morte celular, incluindo o inflamassoma, e os componentes do PANoptossoma caspase-8 e RIPK3 são centrais na condução da PANoptose a jusante da ativação de NLRP12. A superativação da PANoptose é conhecida por levar à doença inflamatória. Portanto, NLRP12 é uma ponte direta da hemólise para a doença inflamatória.

Os pesquisadores também descobriram que o NLRP12 foi altamente expresso em pacientes com várias doenças, incluindo doenças tradicionalmente hemolíticas, como doença falciforme e malária, e infecções, como SARS-CoV-2, influenza e pneumonia bacteriana. Quando os pesquisadores eliminaram o gene Nlrp12 em camundongos, eles não sucumbiram mais a danos em órgãos em um modelo de doença hemolítica. Juntos, os resultados mostraram que a PANoptose mediada por NLRP12 é um fator chave de morbidade e mortalidade.